發(fā)布時間： 2024-01-26 14:27:31
原文信息：Stephen Burgess, Simon G. Thompson.Mendelian RandomizationMethods for Causal Inference Using Genetic Variants.?Chapman and Hall/CRC; 1st edition (March 6, 2015)：2-7
翻譯：重慶嘉舟生物科技有限公司
這本書關(guān)注的是根據(jù)使用遺傳變異作為工具變量的觀察數(shù)據(jù)來推斷因果關(guān)系，這是一個被稱為孟德爾隨機化的概念。在本章中，我們將介紹孟德爾隨機化的基本思想，并舉例說明何時可以使用該方法以及為什么它可能有用。在這一章中，我們的目的只是對這種方法作一個粗略的介紹;有關(guān)其條件和要求的詳細信息將在后面的章節(jié)中討論。雖然本書中給出的例子主要是在流行病學的背景下，孟德爾隨機化可以解決各種研究領(lǐng)域的問題，而且本書中的大部分材料同樣與不同研究領(lǐng)域的問題相關(guān)。
1.1經(jīng)典流行病學的不足
流行病學是在人口水平上研究健康和疾病模式的學科。我們使用“經(jīng)典流行病學”這個術(shù)語，意思是不使用遺傳學的流行病學，與遺傳流行病學進行對比。流行病學研究的一個基本問題，與其他社會科學領(lǐng)域一樣，區(qū)分相關(guān)性和因果關(guān)系。如果我們想要解決重要的醫(yī)學問題，例如確定疾病病因(疾病的原因是什么?)，評估醫(yī)療或公共衛(wèi)生干預的影響(治療的結(jié)果是什么?)，為公共政策提供信息，優(yōu)先考慮醫(yī)療資源，為臨床實踐提供建議，或就生活方式選擇的影響提供咨詢，那么我們必須回答因果問題。解決這些問題的最佳方法是通過適當?shù)难芯吭O(shè)計，例如使用前瞻性隨機試驗。
1.1.1隨機試驗和觀察性研究
在臨床研究中對科學假設(shè)進行實證檢驗的黃金標準是隨機對照試驗。此設(shè)計涉及將不同的治療方案隨機分配給群體中的實驗單位（通常是個體）。最簡單的形式是，將積極治療(例如，對危險因素進行干預)與對照治療(不干預)進行比較，并對比試驗中每組的平均結(jié)果。我們通常將假定的因果風險因素稱為“暴露”變量。我們試圖評估暴露是否是導致結(jié)果的原因，并估計(如果合適的話)因果效應的大小。
雖然隨機試驗原則上是確定特定暴露因果關(guān)系的最佳方法，但它們也有一些局限性。隨機試驗既昂貴又耗時，特別是當結(jié)果罕見或需要長時間隨訪觀察時。此外，在某些情況下，可能無法獲得僅對感興趣的暴露產(chǎn)生影響的靶向治療。此外，由于實際或道德原因，許多暴露不能隨機分配。例如，在評估喝紅酒對冠心病風險的影響時，招募參與者在30年的時間里被隨機分配喝紅酒或不喝紅酒，這是不可行的。需要其他方法來判斷因果關(guān)系。
科學假設(shè)通常是用觀測數(shù)據(jù)來評估的。通過比較干預暴露，而不是比較高水平和低水平暴露的個體。在許多情況下，兩組平均結(jié)果之間的差異被解釋為暴露因果作用的證據(jù)。然而，這樣的結(jié)論混淆了相關(guān)性和因果關(guān)系。有很多原因可以解釋為什么暴露水平高的個體可能有更高的平均結(jié)果水平，而暴露并不是一個因果因素。
將觀察數(shù)據(jù)中的暴露與疾病結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)解釋為因果關(guān)系，依賴于無法檢驗且通常不可信的假設(shè)，例如缺乏未測量的混雜因素(見第2章)和反向因果關(guān)系。這導致了一些引人注目的案例，其中暴露被廣泛宣傳為基于觀察數(shù)據(jù)的疾病預防的重要因素，但后來當隨機試驗的證據(jù)不支持因果解釋時，就不可信了。例如，觀察性研究報告了維生素C與冠心病風險之間存在很強的負相關(guān)關(guān)系，這種關(guān)系在多種替代風險因素的調(diào)整后并未減弱。然而，從隨機試驗中獲得的實驗數(shù)據(jù)結(jié)果顯示相反方向的不顯著關(guān)聯(lián)。觀察性關(guān)聯(lián)的置信區(qū)間不包括隨機試驗估計值。類似的故事也適用于β-胡蘿卜素與吸煙相關(guān)癌癥之間的觀察和實驗聯(lián)系，維生素E與冠心病之間的關(guān)系。
1.2遺傳流行病學的興起
遺傳流行病學是研究遺傳因素在人群健康和疾病中的作用。我們概述了遺傳流行病學的歷史和發(fā)展，說明為什么它是流行病學和科學研究的一個重要領(lǐng)域。
1.2.1歷史背景
雖然特征從一代遺傳到下一代已經(jīng)被觀察了幾千年，但遺傳的機制卻長期不為人知。當查爾斯·達爾文于1859年首次提出他的進化論時，其主要問題之一是缺乏遺傳的潛在機制。格雷戈爾·孟德爾在1866年提出了兩條遺傳定律:一是分離定律，即當任何個體產(chǎn)生配子(性細胞)時，同源染色體上的兩個等位基因分開，因此每個配子只得到一個等位基因;以及自由組合定律(獨立分配定律)，即“未連接或遠連接的分離基因?qū)υ跍p數(shù)分裂(細胞分裂)時自由組合”（當具有兩對（或更多對）相對性狀的親本進行雜交，在子一代產(chǎn)生配子時，在等位基因分離的同時，非同源染色體上的基因表現(xiàn)為自由組合）。這些規(guī)律被概括為“孟德爾遺傳定律”，這也是孟德爾隨機化得名的原因。在20世紀20年代和30年代，進化和孟德爾遺傳這兩個領(lǐng)域在“現(xiàn)代進化綜合”中被結(jié)合在一起，這是由羅納德·費舍爾(Ronald Fisher)等人提出的，他幫助發(fā)展了種群遺傳學。1949年，Linus Pauling建立了遺傳學與疾病之間的直接聯(lián)系，他將鐮狀細胞貧血患者的特定基因突變與紅細胞血紅蛋白的變化聯(lián)系起來。1953年脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)促進了分子生物學的誕生，使人們對遺傳密碼有了更深入的了解。人類基因組計劃于1990年建立，導致在21世紀初公布了整個人類遺傳密碼。最近，技術(shù)進步已經(jīng)將DNA測序的成本降低到現(xiàn)在經(jīng)濟上可行的水平，可以測量大量個體的遺傳信息。
1.2.2 遺傳與疾病
隨著人類基因組知識的發(fā)展，疾病遺傳決定因素的研究已經(jīng)從單基因疾病(由單個基因突變引起的疾病，如鐮狀細胞性貧血)擴大到多基因和多因素疾病，其中疾病風險的負擔不是由單個基因造成的，而是由多種基因與生活方式和環(huán)境因素共同導致的。這些疾病，如癌癥、糖尿病和冠心病，往往集中在家庭中，但也取決于可改變的風險因素，如飲食和血壓。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與這些疾病有關(guān)的幾個遺傳因素，特別是通過增加使用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，其中測試了數(shù)十萬甚至數(shù)百萬種遺傳變異與疾病結(jié)果的關(guān)聯(lián)。在某些情況下，這些發(fā)現(xiàn)增加了對疾病過程的科學理解和預測個人疾病風險的能力。然而，從臨床的角度來看，它們的直接利益是有限的，因為個人的基因組目前還不能改變。然而，遺傳學的發(fā)現(xiàn)為孟德爾隨機化提供了機會:孟德爾隨機化是一種利用遺傳數(shù)據(jù)來評估和估計基于觀察數(shù)據(jù)的可修改的非遺傳暴露的因果效應的技術(shù)。
上一篇：什么是臨床試驗？|《Fundamentals of Clinical Trials》教材翻譯
下一篇：臨床試驗階段和Ⅰ期試驗 |《Fundamentals of Clinical Trials》教材翻譯
