臨床試驗階段

在這本書中，我們著重于設(shè)計和分析，比較多種治療方案有效性和不良反應(yīng)的隨機(jī)試驗。然而，在進(jìn)行這種試驗之前，必須要經(jīng)過幾個步驟或階段的臨床研究。傳統(tǒng)上，藥物試驗被分為Ⅰ期到Ⅳ期。其他類型的干預(yù)研究，尤其是那些涉及行為或生活方式改變或手術(shù)方法的研究，往往不能完全符合這些階段。此外，即使是藥物試驗也可能不適合單臂試驗階段。例如，有些試驗可能直接涵蓋Ⅰ期到Ⅱ期試驗，或者Ⅱ期到III期試驗。因此，早期試驗和后期試驗的術(shù)語可能更容易讓人理解。然而，由于它們被普遍使用，并且不加控制的早期試驗也可能為后期試驗提供必要信息，因此對這些分期的定義如下。

藥理學(xué)研究(在人體中觀察藥物耐受性、代謝途徑和相互作用、描述藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué))通常在Ⅰ期試驗中進(jìn)行，然而有些藥理學(xué)研究可能在其他試驗階段才開展。治療性探索性研究通常被認(rèn)為是II期試驗，觀察不同劑量的效果，通常使用生物標(biāo)志物作為結(jié)局指標(biāo)。然而，有時它們可能被合并到其他階段。通常的III期試驗包括治療性驗證研究，證明臨床有效性和安全性。但這類研究也可能在II期或IV期試驗中進(jìn)行。治療用途研究幾乎都是Ⅳ期試驗(或批準(zhǔn)后)，即在更廣或特殊人群中觀察藥物療效，尋找發(fā)現(xiàn)不常見的不良反應(yīng)。

雖然可以從體外實驗或動物模型中獲得有用的臨床前信息，但也必須從人體中獲得早期數(shù)據(jù)。參加Ⅰ期試驗的受試者通常是健康志愿者，也可能是已經(jīng)嘗試過現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療但未能改善的患者。Ⅰ期試驗試圖評估藥物耐受性、藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特征。他們關(guān)注諸如藥物和代謝物的生物利用度和體室分布等問題。它們還提供藥物活性的初步評估。這些研究也可以評估藥物或生物輸送系統(tǒng)的可行性和安全性。例如，在基因轉(zhuǎn)移研究中，載體的作用是一個重要特征。釋放活性劑的植入式裝置需要與試劑一起進(jìn)行評估，以明確該裝置是否安全，并且是否能以適當(dāng)?shù)膭┝窟f送試劑。

Buoen等人調(diào)查了105項多個科室的I期劑量遞增研究。盡管主要在癌癥研究領(lǐng)域出現(xiàn)了新的設(shè)計，但調(diào)查中的大多數(shù)研究都采用了簡單的劑量遞增方法。

通常，評估藥物的第一步是估計患者在經(jīng)歷不耐受的毒性之前可以給予多大劑量。這通常被稱為最大耐受劑量(MTD)。許多早期文獻(xiàn)討論了如何將動物模型數(shù)據(jù)外推到人類起始劑量，或如何提高劑量水平以達(dá)到最大耐受劑量。

在估計最大耐受劑量時，研究人員通常從一個非常低的劑量開始，然后逐步增加劑量，直至預(yù)先規(guī)定的毒性水平。通常情況下，一小部分參與者，通常是三個人，按特定劑量依次進(jìn)入。如果沒有觀察到特定水平產(chǎn)生的藥物毒性，則使用下一個預(yù)定的較高劑量。如果在三個參與者中任何一個人出現(xiàn)了不耐受的毒性，則額外的參與者，通常是三個，以相同的劑量治療。如果沒有進(jìn)一步觀測到發(fā)現(xiàn)藥物毒性，劑量將增加到下一個更高的水平。如果觀察到額外的不耐受的毒性，則終止劑量遞增，并宣布該劑量或者前一次劑量為最大耐受劑量。這個特殊的設(shè)計假設(shè)，最大耐受劑量發(fā)生在大約三分之一的參與者經(jīng)歷不耐受的毒性時。這種設(shè)計有許多變體形式，但大多數(shù)是相似的。

一些研究者在癌癥研究中提出了更復(fù)雜的設(shè)計，具體規(guī)定了劑量遞增的抽樣方案和估計最大耐受劑量及其標(biāo)準(zhǔn)誤差的統(tǒng)計模型。抽樣方案在劑量遞增方面必須是保守的，以避免遠(yuǎn)超過最大耐受劑量，但同時在研究參與者數(shù)量上是有效的。許多擬議的計劃采用了上升/下降的方法;最簡單的是前面提到的設(shè)計的擴(kuò)展，允許降低劑量而不是在不耐受的毒性后直接終止，之后可能增加劑量。劑量水平的進(jìn)一步增加或減少取決于在給定劑量下是否觀察到毒性。劑量遞增停止時，該過程似乎已聚集在一個特定的劑量水平。一旦產(chǎn)生了這些數(shù)據(jù)，就可以建立一個劑量反應(yīng)模型來擬合這些數(shù)據(jù)，并且可以根據(jù)毒性反應(yīng)的特定概率來估計最大耐受劑量。

貝葉斯方法也得到了發(fā)展。這些方法包括持續(xù)性重新評估和加強(qiáng)藥物過量的控制。貝葉斯方法包括詳細(xì)說明研究人員對藥物劑量-毒性譜的先前觀點，然后用于選擇起始劑量和遞增方案。最常見的貝葉斯Ⅰ期試驗設(shè)計稱為連續(xù)重新評估方法，將起始劑量設(shè)置為先前研究中的最大耐受劑量。在第一個參與者隊列(通常是規(guī)模1、2或3，盡管可能有其他數(shù)字)之后，更新估計并將下一個參與者分配到該估計中。這個過程會不斷重復(fù)，直至指定參與者人數(shù)為止。一個假想的額外參與者被分配的劑量構(gòu)成了最大耐受劑量的最終估計。限制總毒性數(shù)量的貝葉斯方法也被開發(fā)出來(隨著過量控制而增加)，設(shè)計允許兩種或更多種治療和允許對長期毒性進(jìn)行不完全隨訪的方法(事件持續(xù)時間重新評估方法)。人們提出了許多變體方法。貝葉斯Ⅰ期試驗設(shè)計的一個優(yōu)點是它們非常靈活，允許將風(fēng)險因素和其他信息源納入遞增決策中。缺點是其復(fù)雜性會導(dǎo)致反直覺的劑量分配規(guī)則。

在Crowley和Ankerst編寫的書的第1-5章中詳細(xì)描述了治療癌癥的劑量遞增試驗的設(shè)計和實施。Ting的著作也討論了劑量選擇方法。