原文信息：Lawrence M.F, Curt D.F, David L.D, et al. Fundamentals of clinical trials[M]. Fifth Edition. Switzerland: Springer International Publishing,2015:2-4.

翻譯：重慶嘉舟生物科技有限公司

我們將臨床試驗(yàn)定義為一項(xiàng)前瞻性研究，比較干預(yù)措施相對于人類對照組的效果和價(jià)值。注意臨床試驗(yàn)是前瞻性的，而不是回顧性的。必須及時(shí)跟蹤研究參與者。它們不需要從同一個(gè)日期開始參加。事實(shí)上，這種情況很少發(fā)生。然而，必須從一個(gè)明確的時(shí)間點(diǎn)開始跟蹤每個(gè)參與者，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)就是參與者的時(shí)間零點(diǎn)或基線。這與病例對照研究形成對比，病例對照研究是一種回顧性觀察性研究，在這種研究中，我們根據(jù)是否存在感興趣的事件或條件篩選的參與者。根據(jù)定義，這樣的研究不屬于臨床試驗(yàn)。研究者還可以從醫(yī)療記錄或其他數(shù)據(jù)來源中挑選出受試者，并且隨后的記錄可以被評估，以尋找新事件的證據(jù)。隨著電子健康記錄的日益普及，這類研究變得更加可行，可能涉及數(shù)以萬計(jì)的個(gè)人。

從理論上講，參與者可以在臨床醫(yī)生開始選擇一種或另一種干預(yù)措施治療的時(shí)候被篩選出來，然后通過健康記錄進(jìn)行隨訪。這種類型的研究不被認(rèn)為是臨床試驗(yàn)，因?yàn)樗惶赡苁钦嬲那罢靶匝芯?。也就是說，許多參與者在開始治療后才被識別出來，而不是從開始治療的那一刻起就被直接觀察到。因此，至少一些隨訪數(shù)據(jù)是回顧性的。這種臨床試驗(yàn)也存在一個(gè)主要的局限性，即治療方法的選擇沒有隨機(jī)性。

因此，治療和結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)幾乎總是受到混雜因素的影響，其中一些混雜因素是可測量的(因此可以通過調(diào)整來解釋)，而另一些是不可測量的(因此不能通過調(diào)整來解釋)。當(dāng)然，電子記錄和登記處可以有效地配合隨機(jī)臨床試驗(yàn)。如斯堪的納維亞ST段抬高型心肌梗死(TASTE)試驗(yàn)所示，電子登記系統(tǒng)極大地簡化了識別和獲取符合試驗(yàn)條件患者初始信息的過程。然而，正如Lauer和D 'Agostino所指出的那樣，將這種方法移植到其他中心并不容易。

臨床試驗(yàn)必須采用一種或多種干預(yù)措施。這可能是診斷、預(yù)防或治療藥物、生物制劑、設(shè)備、方案、流程或教育方法的單一或組合。干預(yù)措施應(yīng)該以標(biāo)準(zhǔn)化方式應(yīng)用于每位參與者，以努力改變某些結(jié)果。在沒有積極干預(yù)的情況下，對患者進(jìn)行一段時(shí)間的隨訪可以觀測疾病的發(fā)展過程，但這并不構(gòu)成臨床試驗(yàn)。因?yàn)闆]有進(jìn)行任何試驗(yàn)干預(yù)，所以此時(shí)的研究是觀察性的。

早期階段的研究也許有對照組或者沒有對照組。雖然常用術(shù)語指的是I期和II期試驗(yàn)(因?yàn)樗鼈冇袝r(shí)沒有對照組)，但是我們?nèi)匀粚⑺鼈兎Q為臨床研究。根據(jù)我們的定義，試驗(yàn)包含一個(gè)能夠與干預(yù)組進(jìn)行比較的對照組。對照組的相關(guān)基線特征必須與干預(yù)組足夠相似，這樣其結(jié)果的差異可以合理地歸因于干預(yù)的作用。在第5章和第6章中討論了獲得合適對照組的方法。大多數(shù)情況下，一種新的干預(yù)措施與當(dāng)前最佳的標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行比較，或聯(lián)合使用。只有當(dāng)不存在這樣的標(biāo)準(zhǔn)治療，或者由于第二章中討論的幾個(gè)原因，標(biāo)準(zhǔn)治療效果不理想時(shí)，才適合將干預(yù)組的參與者與未接受積極治療的參與者進(jìn)行比較。“無積極治療”意味著參與者可能接受安慰劑或不接受任何治療。顯然，所有參與者都可能接受各種額外的治療和方案，即所謂的伴隨治療，這些治療可能是自行服用，也可能是由其他人(例如其他醫(yī)生)給予。

出于本書目的，只有涉及人類的研究被視為臨床試驗(yàn)。當(dāng)然，動物(或植物)也可以用類似的技術(shù)進(jìn)行研究。然而，這本書的重點(diǎn)是涉及人類試驗(yàn)，因此每個(gè)臨床試驗(yàn)的基本設(shè)計(jì)必須考慮到受試者的安全。同樣重要的是，研究者有必要也有責(zé)任將試驗(yàn)的信息充分告知潛在的參與者，包括潛在的獲益、危害和治療方案。關(guān)于倫理問題深入討論見第二章。

與動物實(shí)驗(yàn)不同，在臨床試驗(yàn)中，研究者不能規(guī)定個(gè)體應(yīng)該做什么。他只能強(qiáng)烈建議參與者避免某些可能干擾試驗(yàn)的藥物或程序。由于不可能存在“純粹的”干預(yù)組和對照組，研究者可能無法比較干預(yù)，只能比較干預(yù)策略。策略指的是讓所有參與者盡其所能，堅(jiān)持他們最初指定的干預(yù)措施。當(dāng)計(jì)劃一項(xiàng)試驗(yàn)時(shí)，研究者應(yīng)該認(rèn)識到人類受試者研究中固有的困難，并試圖估計(jì)參與者未能嚴(yán)格遵守方案的程度。第8章將討論不完全依從性的含義。

正如第6章和第7章所討論的，理想的臨床試驗(yàn)是隨機(jī)和雙盲的。偏離這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)有潛在的缺陷，這將在相關(guān)章節(jié)中討論。在一些臨床試驗(yàn)中，妥協(xié)是不可避免的，但通?？梢圆捎迷O(shè)計(jì)、操作和分析的基本特征來預(yù)防或最小化這些缺陷。

許多人把證明干預(yù)的“療效(efficacy)”和證明干預(yù)的“有效性(effectiveness)”區(qū)分開來。他們還提到“解釋性”試驗(yàn)，而不是“實(shí)用主義”或“實(shí)用”試驗(yàn)。療效或解釋性試驗(yàn)指的是在理想環(huán)境下的干預(yù)效果。這個(gè)術(shù)語有時(shí)被用來證明不使用“意向性治療”分析是合理的。正如第8章和第18章所討論的那樣，這是不充分的理由。有效性或?qū)嵱眯栽囼?yàn)是指干預(yù)措施在真實(shí)臨床環(huán)境中取得的效果，考慮到可能不完全遵守方案或因其他原因可能對干預(yù)措施沒有反應(yīng)的參與者。兩種類型的試驗(yàn)都可以解決相關(guān)問題，兩種類型的試驗(yàn)都需要適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。因此，無論這些試驗(yàn)在什么環(huán)境中進(jìn)行，在回答重要的臨床或公共衛(wèi)生問題時(shí)，我們認(rèn)為所有試驗(yàn)的正確設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析比試驗(yàn)之間的區(qū)別更重要。

SPIRIT 2013聲明(標(biāo)準(zhǔn)方案項(xiàng)目:干預(yù)性試驗(yàn)建議)以及多個(gè)國際協(xié)調(diào)會議(ICH)文件對試驗(yàn)質(zhì)量和保證高質(zhì)量的特征給予了極大關(guān)注。設(shè)計(jì)、執(zhí)行、分析和報(bào)告不當(dāng)?shù)脑囼?yàn)會造成混亂，甚至錯(cuò)誤地解釋結(jié)果。人們一直在爭論哪些關(guān)鍵因素應(yīng)該得到最多的關(guān)注，而哪些因素會消耗更多的資源。然而，除非嚴(yán)格執(zhí)行某些措施，如對足夠數(shù)量且基線特征豐富的參與者進(jìn)行無偏分配，對主要和次要結(jié)果進(jìn)行客觀、合理、完整地評估，以及適當(dāng)?shù)姆治觯駝t試驗(yàn)可能無法產(chǎn)生可解釋的結(jié)果。本書其余的大部分內(nèi)容都對這些問題進(jìn)行擴(kuò)展。