小細(xì)胞肺癌（SCLC）因其高侵襲性、早期轉(zhuǎn)移傾向及極差的臨床預(yù)后，成為了腫瘤治療領(lǐng)域亟待突破的難點(diǎn)。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用為患者帶來(lái)了生存改善，但總體療效仍有限，亟需通過(guò)多組學(xué)整合策略挖掘更具潛力的

治療靶點(diǎn)與預(yù)后標(biāo)志物。本研究發(fā)表于《Frontiers in Immunology》（IF=5.7），首次系統(tǒng)整合轉(zhuǎn)錄組學(xué)與孟德爾隨機(jī)化（MR）分析，從跨組學(xué)視角解析SCLC的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，成功鎖定5個(gè)關(guān)鍵基因（PSAT1、PSRC1、

COLEC12、PLLP、HP），并揭示其通過(guò)免疫微環(huán)境重塑驅(qū)動(dòng)患者生存的分子機(jī)制。

研究設(shè)計(jì)亮點(diǎn)

1、多組學(xué)深度聯(lián)動(dòng)：轉(zhuǎn)錄組篩選→MR因果驗(yàn)證→免疫浸潤(rùn)解析，全鏈條鎖定靶點(diǎn)；

2、生存硬核證據(jù)：獨(dú)立隊(duì)列驗(yàn)證基因表達(dá)一致性達(dá)100%，PSRC1成首個(gè)兼具“免疫調(diào)控”與“預(yù)后預(yù)警”潛力的雙功能標(biāo)志物；

3、臨床轉(zhuǎn)化直達(dá)：靶點(diǎn)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同潛力，為“精準(zhǔn)治療+動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”提供新策略！ 

題目：基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)合孟德爾隨機(jī)化分析探索小細(xì)胞肺癌潛在治療靶點(diǎn)

雜志：FrontImmunol

影響因子：IF=5.7

發(fā)表時(shí)間：2025.01.13

研究背景

數(shù)據(jù)來(lái)源

暴露：從IEU開放GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）中提取了V?saU團(tuán)隊(duì)研究的表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)數(shù)據(jù)；

結(jié)局：從GWAS目錄數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.ebi.ac.uk/gwas/home，登錄號(hào)GCST004746）中提取了McKay團(tuán)隊(duì)研究的GWAS數(shù)據(jù)，共包含2,664份SCLC樣本和21,444份對(duì)照樣本。

研究思路

主要結(jié)果

作者從三個(gè)GEO數(shù)據(jù)集中鑒定出了857個(gè)DEG，其中上調(diào)基因443個(gè)，下調(diào)基因414個(gè)。

作者篩選出202個(gè)有顯著意義的基因，將它與DEGs取交集，最終獲得2個(gè)共表達(dá)上調(diào)基因（PSAT1，PSRC1）和3個(gè)共表達(dá)下調(diào)基因（PLLP，COLEC12，HP），如圖4-5。此外，作者還定位了染色體上的CEGs，并對(duì)其進(jìn)行了可視化，

如圖6所示。

GO富集分析顯示這些基因主要影響內(nèi)吞小泡、結(jié)合珠蛋白-血紅蛋白復(fù)合物、致密髓鞘等生物學(xué)功能。KEGG富集分析顯示這些基因主要影響甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸代謝；半胱氨酸、蛋氨酸代謝；氨基酸生物合成等。

通過(guò)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)分析觀察到在SCLC與對(duì)照樣本中，CD4記憶性靜息T細(xì)胞和CD4記憶性激活T細(xì)胞比例顯著降低，濾泡輔助T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、NK細(xì)胞激活及M2型巨噬細(xì)胞比例顯著升高（圖9A-B）。

CEGs與22種免疫細(xì)胞的相關(guān)性分析顯示，PSRC1與濾泡輔助T細(xì)胞、活化NK細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞呈正相關(guān)，與靜息NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)；PSAT1與M0巨噬細(xì)胞呈正相關(guān)，與單核細(xì)胞

呈負(fù)相關(guān)；COLEC12與單核細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞呈正相關(guān)，與濾泡輔助T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞M1呈負(fù)相關(guān)；PLLP與中性粒細(xì)胞呈正相關(guān)，與活化T細(xì)胞CD4記憶細(xì)胞、巨噬細(xì)胞M1呈負(fù)相關(guān)；HP與天然B細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，

如圖9C所示。

綜合差異基因表達(dá)狀態(tài)、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)評(píng)估及相關(guān)性分析的結(jié)果，作者發(fā)現(xiàn)PSRC1和COLEC12與顯著差異的浸潤(rùn)免疫細(xì)胞相關(guān)。因此，本研究利用GSEA進(jìn)一步探討PSRC1和COLEC12在SCLC中相關(guān)功能和通路的活性水平。

詳情可參見補(bǔ)充圖S2。

本研究提取并整理了66例SCLC患者的生存數(shù)據(jù)，具體信息可參見補(bǔ)充表S8。結(jié)果顯示，PSRC1與SCLC患者總生存時(shí)間顯著相關(guān)（P=0.015）。PSRC1高表達(dá)組的生存率顯著低于PSRC1低表達(dá)組，如圖10所示。

驗(yàn)證組分析結(jié)果顯示，在SCLC組中PSAT1和PSRC1的表達(dá)顯著升高（P<0.001），COLEC12、PLLP和HP的表達(dá)顯著降低（P<0.001），如圖11所示。驗(yàn)證組中CEGs的表達(dá)水平與本研究結(jié)果一致，增加了MR分析結(jié)果的可靠性和穩(wěn)健性。

文章小結(jié)